505(b)(2)多肽药物盘点

法律基础

505(b)(2)是美国独有的新药申请途径，自2012年起，FDA对改良新药505(b)(2)的批准逐年增加，改良新药已成为药物研发大势。

由于1938年《联邦食品、药品和化妆品法案》(FD&C Act)的颁布，所有上市药物均按照新药申请，药物上市缓慢。

1984年，美国国会通过了《药品价格竞争和专利期修正案》(Hatch-WaxmanAmendment)，修订后的《联邦食品、药品和化妆品法案》505部分为新药申请提供了三条路径：

505(b)(1)：申请包含完整安全性和有效性研究报告
505(b)(2)：申请包含完整安全性和有效性研究报告，但至少有部分信息来源于非申请者开展或申请者无权引用的研究。
505(j) ：申请包含信息证明拟申报药物与参比制剂有着完全相同的活性成分、剂型、规格、给药途径、标签信息、质量、特性和适应症等。

505(b)(1)和505(b)(2)被称为新药申请(NDA)，而505(j)则被称为简略新药申请(ANDA)。505(b)(2)和505(j)部分共同替代了FDA先前的“文献NDA”政策，即可以用发表的文献作为药物安全性和有效性的证据。

2019年5月9日，FDA发布了一份最新的指南，题为《确定提交ANDA还是505(b)(2)申请》(下称，“指南”)。FDA发布该《指南》旨在于帮助申请人在提交药物市场准入的时候，确定选择更合适的简化申请路径。下表简要说明三种申请方式差异：

表1.505(b)(1)，505(b)(2)和505(j)三种申请方式的差异

图1.505(b)(2)的SWOT分析

505(b)(2)药物获批现状

由于505(b)(2)申请允许产品特性有更大的灵活性，且允许不一定与RLD治疗等效，因此，具有批准成本更低，批准速度更快等优势，深受制药企业青睐，自2004年起每年占比在50%以上。从2011年开始，通过505(b)(2)途径获批的NDA数量逐年走高，2017-2020年，每年获批量达60个以上。

需特别注意的是，自2020年后，胰岛素之类的生物药申请必须通过351(k)途径，如甘精胰岛素类似物原是通过505(b)(2)途径获批的，但现已修改为BLA。

图2.2003-2020年NDA批准数量及505(b)(2)占比情况

505(b)(2)多肽药物获批现状

多肽药物往往介于小分子化药与大分子蛋白/抗体类药物之间，具有生物活性高、疗效好、见效快、特异性强、副作用小、毒性低、代谢路径可预测等特点。根据肽研社统计，全球有122个多肽药物获批(包括17个诊断肽试剂，占比约13.9%)，覆盖肿瘤&免疫调节，妇科&产科，消化系统，代谢领域等13个治疗领域。

当前，大约75％的肽类药物通过注射剂途径给药。然而，随着技术发展，其他给药形式正日益受到关注，包括口服、鼻喷、植入和经皮给药的途径。肽研社统计了最近10年通过505(b)(2)途径获批的多肽类药物，共38个产品获批。

从下图可以看出，通过505(b)(2)途径获批的多肽药物与整体505(b)(2)途径获批药物的趋势一致：自2017年起，获批数量进入爆发期。2020年，多肽获批数量占整个505(b)(2)批准量的10.6%

图3.2010-2020年通过505(b)(2)途径获批的多肽药物数量

从新药申请分类角度，多肽主要是通过Type 5即更改配方或拓展适应症来实现药物创新，占比约76%。

图4.2010-2020通过505(b)(2)批准多肽类型分布

备注：Tpye 1: new molecular entity；Type 2: new active ingredient；Type 3: new dosage form；Type 4: new combination；Type 5: new formulation or other differences(e.g., new indication, new applicant, new manufacturer)；Type 6: new indication or claim, same applicant; Type 7: previously marketed but without an approved NDA；Type 8: Rx to OTC；Type 9: new indication or claim, drug not to be marketed under Type 9 NDA after approval；Type 10: new indication or claim, drug to be marketed under Type 10 NDA after approval.

从地域角度，2010-2020年共有38个505(b)(2)多肽药物获批，而美国企业获批数量最多，占比50%，远远超过其他国家。中国企业未见榜上有名。

图5.不同国家的企业505(b)(2)多肽获批数量

从产品角度，2010-2020年，总共有19个多肽品种通过505(b)(2)批准，阿加曲班、达托霉素、硼替佐米、甘精胰岛素、比伐芦定通过数量排名靠前。

图6.通过505(b)(2)途径批准的多肽药物

| 引用资料

[1] FDA官网.

[2] camargopharma.com.

来源：转载

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